重编程可逆转衰老！Nature Aging：哈佛大学教授辛克莱最新发表衰老的信息理论

熵增定律，是由德国人克劳修斯提出的理论，最初用于揭示事物总是向无序的方向的发展、以及“孤立系统下热量从高温物体流向低温不可逆”的热力学定律。

“熵”的值，代表着事物的混乱/无序程度，在独立系统中，熵值是不断增加的，当熵达到最大值时，系统会出现严重混乱，最后走向死亡。熵增定律很好地解释了很多常见的现象：比如为什么热的东西会逐渐变凉，为什么水从高处往低处流，为什么凋零的树叶不会再变回成树。

熵增定律，一直被认为是令全宇宙都绝望的定律，它被解读为事物结构的必然衰退。它揭示了很多宏观的推测：1、宇宙不是永恒的，最终将走向灭亡。2、反熵增，可以让衰退和灭亡来得晚一点。3、熵增定律，本质上是时间定律。熵增，也就是“无序”的增加，是事物发展的必然规律。任何自然规律，都离不开时间定律，“反熵增”显然是需要和时间赛跑。

12月15日发表于《Nature Aging》上的“The Information Theory of Aging”中，作者Sinclair等人基于熵增定律，探索了衰老的信息理论模型。衰老信息论（ITOA）指出，衰老过程是由年轻表观遗传信息的逐渐丧失所驱动的，通过表观遗传重编程恢复这些信息可以通过催化年龄逆转来改善受损和衰老组织的功能。

文中将生物体中显示熵增相关的生化信息，以数学模型的形式进行计算和总结，并用于计算和预测衰老的情况，以及与衰老相关的疾病。这个研究方法被称作信息论方法，因为生物体衰老的过程和相关疾病，会与多种生化参数的连续参数与离散参数共存，而参数之间的关系通常是非线性的。信息论方法以独特的生物统计学方法提供了新的思路和办法，这与常见的线性生物统计学方法有着不同。

在与年龄相关的疾病中,信息论已被广泛应用。在神经退行性疾病的研究中，信息论有着使用脑电图时间序列诊断和预测的优势；在癌症研究中，有着建立生物个体和联合癌症生物标志物的优势、而在糖尿病研究中，信息论主要利用共有信息来表征疾病和衰老状态；在心脏病研究中，信息论主要用于心率变异性分析。而现有的研究很少有采用信息论来分析一般衰老过程，并将其作为潜在的早期临床诊断因素，以提早采取与衰老相关疾病的治疗和预防措施。一般来说,信息理论分析的使用不仅可以建立诊断或治疗参数之间的 (非线性)相关性，但也可以通过建立变异、适应、调节或稳态的措施，提供对衰老和相关本质的理论见解，并将疾病进行更好的控制。此研究建立的模型，通过基本理论数学理解将可能会大大提高对衰老和疾病的诊断和治疗能力。

该研究中所建立的核心模型为香农熵：

令  X  为离散随机变量。随机变量  X  的归一化香农熵为：

图1. 衰老信息论的核心数学计算模型，香农熵。来源：Nature.com

香农熵在信息论中用于度量随机变量的不确定性。不确定性也可以解释为“可变性”或“不规则性”。

一般来说,使用信息论测量可以提供以下内容诊断建模能力,特别是与衰老相关的疾病:

1) 评估诊断参数、生物标志物和影响疾病出现的因素，建立因果关系

2) 诊断参数的最佳离散化，寻找生理意义闽值和平衡

3) 评估一组参数对于多参数至关重要生物系统的联合影响

4) 根据参数中包含的信息量对一组参数进行划分参数和包含最大数量的参数子组的选择，从而选择最有意义且经济的诊断参数

5) 评估一组信息的变异性（异质性或相异性参数，用于系统适应和稳态的潜在衡量标准）

6) 生物系统动态行为的描述，不同系统之间比较不同系统的动态行为，从而使用时间序列方法评估疾病的动态特定治疗的进展

信息论已越来越多地应用于基因组学、蛋白质组学和转录组学癌症检测分析。然而,值得注意的是,在大多数这些研究中,癌症与衰老相关的性质还没有被大量探究,癌症一直被认为是一种“永恒的”疾病,甚至尽管年轻时和老年时的癌症生物标志物可能截然不同。

因此,我们需要更多的研究来强调“年龄”因素的作用有更多研究使用的信息论来评估癌症的生物标志物。此外，需要利用信息论方法来阐明更多一般衰老的临床前生物标志物。

该论文的作者先前在今年1月份也发表了一篇关于生物衰老和遗传信息表征关系的论文，“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”，发表于《Cell》。

文中表示，所有生物都会经历熵的增加，表现为遗传和表观遗传信息的丢失。例如在酵母中，由于染色质修饰蛋白DNA的断裂，表观遗传信息会随着时间的推移而丢失，导致细胞失去完整特征，代表着酵母衰老的标志。该研究使用名为“ICE”（表观基因组的诱导变化）的系统，发现DNA甲基化时钟，可以通过OSK介导进行返老还童似的逆转。这些数据与衰老信息论一致，该理论认为对于表观遗传信息丢失的逆转是衰老可逆的关键。

图2. 使用OSK介导逆转DNA甲基化。来源：Cell.com

综上，基于熵增定律建立的信息论和衰老之间的数学模型，将可以更好的评估和分析衰老和衰老相关的疾病。而宇宙不可抗的熵增定律带来的衰老和最终消亡是不可避免的。在这个过程中，人类能做的，就是尽可能探索更有效的，减缓人体内熵增并以此推迟衰老。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00527-6

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01570-7

撰文 | Sherry Lyu

编辑 | 蓁蓁

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